mRNA翻译是基因表达调控的重要过程，翻译过程中保真性的维持是基因正确表达蛋白产物，发挥生物学功能的基础 。真核生物翻译保真性主要涉及：翻译起始阶段核糖体正确识别起始密码子；翻译延伸阶段正确的氨基酸被加入到延伸肽链，以及核糖体严格按照三碱基（密码子）的频率解码编码区并完成翻译延伸过程；翻译终止阶段核糖体正确识别终止密码子。
通常情况下，大多数真核生物mRNA均为“单顺反子”结构，即一个mRNA仅表达一种蛋白产物。但在特定环境条件下，翻译保真性的降低使得一个mRNA可编码多种蛋白产物。比如：mRNA的5’ 非编码区（5’ UTR）往往存在多个潜在的翻译起始位点，这种上游编码框（upstream open reading frame, uORF）介导的翻译调控在细胞应对逆境胁迫、肿瘤发生发展等过程中扮演关键作用 。 翻译延伸过程中编码框的维持至关重要，核糖体移码将破坏原有编码框，并几乎立即遇到终止密码子而结束翻译。核糖体移码在病毒等基因组紧凑的生物中较为常见，可最大程度增加基因组编码能力。正常真核细胞中自发性核糖体移码频率低于1/10000。然而在部分肿瘤细胞中，核糖体移码可能发生于部分tRNA峰度较低的密码子上，提示特定环境下的自发性核糖体移码可能存在新的功能 。 目前，大规模研究核糖体移码主要依赖于Ribo-seq技术，但传统Ribo-seq产生的数据质量远远无法满足解析核糖体移码的要求。真核细胞中是否存在显著的核糖体移码位点也不清楚。 2023年11月14日，良渚实验室研究员毛圆辉在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表了题为Start codon-associated ribosomal frameshifting mediates nutrient stress adaptation的封面文章。在该研究中，研究人员开发了全新的Ribo-seq文库构建流程，获得了超高精度的Ribo-seq数据。 通过对HEK293细胞中Ribo-seq数据的解读，研究人员首次揭示了翻译延伸早期广泛的核糖体移码现象，并且发现当核糖体大小亚基在起始密码子上组装为完整的核糖体之后，核糖体移码即可发生。研究人员将这种发生于翻译起始密码子上的核糖体移码命名为SCARF（start codon-associated ribosomal frameshifting）。 进一步研究表明，翻译起始因子eIF5B作为起始阶段最后一个主要的质量控制因子，决定了SCARF发生频率。SCARF在HEK293细胞中的发生频率约为5%，当翻译起始位点附近缺少Kozak序列时，SCARF可超过20%。在eIF5B缺失的细胞中，SCARF可增加至50%。真核mRNA翻译过程中的核糖体移码通常是有害的。翻译起始及延伸早期高频率的核糖体移码提示这些移码可能存在特定的调控功能。 研究人员系统比较了处于氨基酸饥饿胁迫下的核糖体移码频率，发现氨基酸饥饿显著增加SCARF频率。通常情况下，核糖体移码产生的蛋白将通过蛋白酶体系统降解 ，氨基酸饥饿胁迫下显著增加的SCARF可能通过促进氨基酸循环和选择性mRNA翻译，增强了细胞应对胁迫的能力。 翻译起始和延伸早期核糖体移码的发现刷新了我们对核糖体移码这个真核细胞中的稀有事件的认知。除应对胁迫之外，如此广泛的核糖体移码的功能可能是下一个值得探究的领域。 良渚实验室研究员毛圆辉是文章共同第一（排名第一）作者；康奈尔大学贾龙飞为该研究共同第一作者；康奈尔大学Shu-Bing Qian教授为通讯作者；其他作者包括康奈尔大学的Leiming Dong与Xin Erica Shu。
