研发团队利用“短暂相分离”原理解决了体液中的水分子和蛋白等阻碍粘合剂与组织表面接触的问题，研发了能在30秒内免缝合封闭大动物股动脉横断大出血创面和修复超过1cm的局部肺损伤漏气创面的医用凝胶，并开展了临床转化。
医用粘合剂解决了缝合线操作复杂、易造成二次损伤等缺点，有望成为缝合线替代产品。然而，由于水化层和体液中蛋白等的阻碍会影响粘合剂与组织表面的相互作用，现有临床产品难以黏附于有活动性出血和渗液的组织表面。本研究在前期光敏医用胶（Nature Communications, 2019）的基础上，研发了基于“短暂相分离”原理的水触发医用胶，能够在无需其它任何辅助手段的情况下快速封闭大动脉大出血和肺大块损伤等创面，有效实现人体多种器官的“堵漏修补”。 目前，该技术已经转化为“可吸收止血凝胶”产品，完成了包括普外科、骨科、骨科和心外科等390例临床试验，并通过了国家药监局创新医疗器械特别审查程序，预计将在2026年上半年获得三类医疗器械注册证。 近日，良渚实验室/浙江大学基础医学院欧阳宏伟教授、洪逸研究员，联合上海肺科医院陈昶教授、孙维言研究员，提出了“基于短暂相分离”消除水和蛋白等阻碍粘合剂与组织表面接触和作用的策略，并研发出一种全新的医用粘合剂材料 （ body fluid-triggered tissue adhesive, BTTA) 。该研究以“Body fluid-triggered adhesive hydrogels for emergency hemostasis and alveolar regeneration”为题发表于Cell Biomaterials上。 本研究提出了利用甘油等亲水溶剂加入水中时，在没有扰动的情况下首先与水发生相分离并沉淀到水底，随后缓慢地溶解到水中的“暂时相分离”现象来排斥组织表面的体液，从而消除水和蛋白的阻碍。同时，粘合剂中的PEG-NHS被于甘油互溶的水激活，并迅速与组织表面的胺基结合，形成牢固的黏附。BTTA可承受超过350 mmHg的爆破压力（高于人体内的任何压力），可以防止漏气出血（图1）。 图1 短暂相分离排水和粘附性能表征 随后，在解剖生理与人类相似的不同大型动物身上进行的实验表明，BTTA水凝胶可以有效封闭股动脉和心脏伤口，并在30秒内快速止血（图2）。团队利用BTTA首次实现了对完全横断的大型动物股动脉大出血模型中的快速创面封闭和止血，且无需任何不阻断近端等辅助手段。而与临床现有止血产品对照的结果显示，现有产品需要10分钟才能控制兔子股动脉横断大出血模型，且出血量远大于BTTA实验组。 此外，团队对临床对升主动脉吻合术患者进行了测试，证明了BTTA可以在术中凝血功能不全的情况下实现大动脉吻合口的快速封闭和止血，验证了其临床应用可行性。通过与已于报道的结果对比，BTTA水凝胶在止血时间、出血量、术后引流量等方面的临床性能均不逊色于TachoSil®、FloSeal®、CryoSeal®等产品。 图2 在不同动物模型上的快速止血实验和人体临床试验 团队还在羊肺损伤模型上验证了BTTA的封闭防气胸和促进再生性能。结果表明，BTTA水凝胶能够成功快速地闭合超过1cm的不同类型的肺损伤创面，有效止血并防止漏气。 术后4周和8周对绵羊进行胸部CT扫描，并进行三维重建以评估肺扩张情况和检测漏气。CT图像显示肺扩张良好，无明显漏气迹象。监测绵羊动脉血氧饱和度（SaO2），术后保持在95%以上，表明呼吸功能良好，氧合充足。术后8周，对绵羊实施安乐死。大体照片示肺组织与胸壁无粘连，未见明显炎症反应。然而，在缝合对照组可见肺不张。对修复后的肺组织进行组织学分析，H&E及Masson三色染色示，与缝合组相比，水凝胶组肺泡结构基本保留，未见明显肺泡壁增厚、炎性细胞浸润及纤维化改变（图3）。这些结果证明了BTTA不但能封闭肺损伤创面防止漏气，还能促进肺泡组织再生。 图3 BTTA在小鼠和羊肺缺损防漏和肺泡修复的验证 综上所述，该产品符合临床使用习惯，操作便捷，有望减少临床因无法控制出血造成的死亡和各种术后漏气漏液等并发症的发生。 上海肺科医院博士生白清峰，良渚实验室/浙江大学基础医学院研究员洪逸，博士生黄宇轩，上海肺科医院博士后汤海为共同一作，上海肺科医院陈昶教授、良渚实验室/浙江大学基础医学院欧阳宏伟教授和上海肺科医院孙维言研究员为本文的共同通讯作者。本研究得到国家重点研发计划2024YFC2420600，浙江省重点研发计划2024SSYS0028等的资助。
